Sono passati 4 anni dagli avvenimenti di Spider-Man: No Way Home e Peter Parker (Tom Holland) è ora un adulto che vive in completa solitudine, avendo volontariamente cancellato se stesso dalla vita e dai ricordi di chi ama. Combattendo il crimine in una New York che non conosce più il suo nome, si è dedicato interamente alla protezione della sua città - uno Spider-Man a tempo pieno - ma con l'intensificarsi delle sue responsabilità, la pressione scatena una sorprendente evoluzione fisica che mette a repentaglio la sua stessa esistenza, mentre una nuova e misteriosa serie di crimini dà origine a una delle minacce più pericolose che abbia mai affrontato.